Bisher ist die seltene Duchenne-Muskeldystrophie nicht heilbar. Mit den neuen Gentherapien lassen sich zumindest die Symptome besser in den Griff bekommen.
Muskeldystrophien sind seltene genetische Erkrankungen mit mehr als 50 Subtypen. Die Störungen sind gekennzeichnet durch Schwierigkeiten beim Gehen, Muskelabbau und Muskelschwäche. Drei Viertel der Patienten sterben im Alter von 20 Jahren an Lungen- oder Herzproblemen.
Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist eine heterogene X-chromosomal vererbte Krankheit, die vorwiegend bei Kindern auftritt. Frauen fungieren hauptsächlich als nicht symptomatische Überträgerinnen. Es ist die häufigste und schwerwiegendste Muskeldystrophie. Der französische Neurologe Guillaume Benjamin Amand Duchenne de Boulogne beschrieb die Krankheit erstmals 1861.
Zu wenig Dystrophin-Protein aufgrund von Genmutation
Noch gibt es keine Heilung für diese fortschreitende Muskelerkrankung. DMD tritt bei 1 von 3.000 bis 5.500 männlichen Geburten auf und wird durch eine Mutation im Dystrophin-Gen verursacht: Dadurch wird weniger Dystrophin-Protein produziert, wodurch die Muskelfasern brüchig und verletzungsanfällig werden.
Ohne Dystrophin zur Stabilisierung der Membran und zur Verbindung kontraktiler Filamente mit der Basallamina können Muskelkontraktionen Mikroläsionen der Membran hervorrufen. Diese beeinträchtigen die Kalziumhomöostase und verursachen eine anormale Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und Entzündungen.
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Es wird angenommen, dass eine erhöhte ROS-Produktion, die zu einer Lipidperoxidation führt, der Mechanismus der Muskeldegeneration bei Muskeldystrophien ist. Obwohl oxidativer Stress nicht die ursprüngliche Ursache der Krankheit ist, korreliert er mit der Schwere der dystrophischen Pathologie und ist ein übliches therapeutisches Ziel für Muskeldystrophien.
Es ist bekannt, dass freies Eisen die Bildung von ROS fördert. Sowohl Fe2+ als auch Fe3+ durchlaufen Redoxreaktionen, die zur Bildung von Hydroxylradikalen führen können, die in biologischen Systemen gefährlich sind, da sie an eine Reihe von Biomolekülen binden können. Die Verwendung von Eisenchelatoren und ökotrophen Ansätzen werden derzeit untersucht.
Kortikosteroide in der Therapie
Derzeit gibt es keine Heilung für DMD, und die meisten bestehenden Behandlungsstandards zielen darauf ab, das Fortschreiten der Krankheit durch Behandlung mit Kortikosteroiden, gefolgt von terminaler Beatmung und Herzunterstützung, zu verlangsamen.
Aktuelle nichtpharmakologische Behandlungsstrategien für DMD umfassen unterstützende Therapien wie familienzentrierte Pflege, soziale Dienste, ausgewogene Ernährung, Teilnahme an körperlichen und Freizeitaktivitäten und psychosoziale Unterstützung, um das Auftreten von Sekundärkomplikationen zu verzögern.
Immer mehr Beweise deuten darauf hin, dass Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie ein erhöhtes Risiko für Fettleibigkeit und metabolisches Syndrom haben. Die bei DMD eingesetzte Steroidtherapie mit Prednison verlangsamt das Fortschreiten der Muskeldegeneration. Die Steroidtherapie verursacht jedoch Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme, Osteoporose, Verhaltensprobleme, Kleinwuchs und Reflux. Dies könnte zumindest teilweise erklären, warum Patienten mit DMD im Frühstadium eine übermäßige Gewichtszunahme oder zentrale Fettleibigkeit aufweisen. Weberet al. berichteten, dass Glukokortikoid-induzierte Fettleibigkeit bei DMD-Patienten zum metabolischen Syndrom führen kann.
Dystrophinveränderungen im Gehirn wurden auch mit einem erhöhten Epilepsierisiko bei Duchenne-Muskeldystrophien in Verbindung gebracht.
Antisense-Therapie auf dem Vormarsch
In den letzten Jahren wurde die Eignung von Gen- und Antisense-Therapien zur Behandlung von DMD in einer Vielzahl von Ansätzen untersucht, vier Arzneimittelkandidaten haben eine teilweise FDA-Zulassung erhalten und sind jetzt auf dem Markt erhältlich, um se auf bestimmte Untergruppen von behandelten DMD-Patienten abzuzielen.
Exon-Skipping mit Antisense-Molekülen ist ein neuer therapeutischer Ansatz. Antisense-Moleküle bestehen aus kleinen RNA-Segmenten, die an Boten-RNA binden und diese an der weiteren Replikation hindern. Dies führt zum Ausfall eines Gen-Exons. Da das Dystrophin-Gen jedoch aus 79 Exons besteht, ist der Schaden geringer als bei der Bildung eines Nonsense-Proteins.
Eteplirsen ist ein synthetisches Antisense-Oligonukleotid. Es bindet an Exon 51 der Dystrophin-Prä-mRNA, was zum Ausschluss dieses Exons während der mRNA-Verarbeitung bei Patienten mit genetischen Mutationen führt, die für Exon-51-Skipping geeignet sind.
Durch das Überspringen von Exon 51 produziert der Körper intern ein verkürztes Dystrophin-Protein. Dystrophin verbindet sich mit anderen Proteinen, um den Dystrophin-assoziierten Glykoproteinkomplex zu bilden. Das Fehlen von Dystrophin und die anschließende Destabilisierung des Dystrophin-assoziierten Glykoproteinkomplexes macht Muskelzellen anfällig für dehnungsinduzierte Schäden und einen erhöhten intrazellulären Kalziumeinstrom. Darauf folgt eine Reihe pathologischer Prozesse, die zu Skelett- und Myokardfasernekrose, Entzündung, Ersatz von Muskelgewebe durch fibröses Fettgewebe und gestörter Durchblutung der Skelettmuskulatur führen.
Weitere Antisense-Moleküle, von denen einige in Europa nicht zugelassen sind, befinden sich in der Pipeline: Drissapersen, Golodirsen, Vittorlasen und Casimersen.
Eigenschaften
Name der Krankheit
Duchenne-Muskeldystrophie
Frequenz
1:3.000 bis 5.500 der männlichen Säuglinge
beeinträchtigte Funktion
Muskelschwäche
Erhöhtes Fettgewebe (Knie)
Lendenlordose, Pferd
Skoliose
Schwächung der Atemmuskulatur
Genlokalisierung
–
Orphan-Medikamente
Antisense-Nukleotid (Eteplirsen ua)
Wirkung
Gentherapie
Abkürzungen in unsinnigen Kodierungen
Ataluren ist in bestimmten Formen von Duchenne MA zugelassen. Etwa 13 % der Dystrophinopathie-Patienten haben eine sogenannte Nonsense-Mutation im Dystrophin-Gen. Dies entspricht etwa 2.500 Patienten in der Europäischen Union.
Diese Mutation führt zu einem vorzeitigen Stoppcodon innerhalb der proteinkodierenden Region der entsprechenden mRNA, was zu einer vorzeitigen Beendigung der Translation und der Erzeugung eines verkürzten, instabilen und nicht funktionellen Proteins führt.
Ataluren kann oral verabreicht werden und ermöglicht Translationsribosomen, das falsch eingebaute Stoppcodon in mRNA zu umgehen und die Proteinbiosynthese durchzuführen. Das Vorhandensein der Mutation muss vor Therapiebeginn durch Gentests nachgewiesen werden.
Phase-IIb-Studie zeigt vielversprechende Ergebnisse
Ataluren maskiert das Stoppcodon und macht es für den Translationsprozess “unsichtbar”. Die bedingte Zulassung basierte hauptsächlich auf den Ergebnissen einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 48-wöchigen Phase-IIb-Studie mit 174 nmDMD-Patienten über fünf Jahren.
Das Hauptziel der Intervention während der ambulanten Phase der Dystrophinopathie ist es, die Gehfähigkeit des Patienten so lange wie möglich zu erhalten. Ergebnisse dieser Phase-IIb-Studie: Ataluren zeigt in einer Dosis von 40 mg/kg/Tag einen klinischen Nutzen und ein günstiges klinisches Nutzen-Risiko-Profil bei ambulanten Patienten im Alter von ≥ 5 Jahren mit Dystrophinopathie aufgrund einer Nonsense-Mutation.
Ataluren bei 40 mg/kg/Tag war in der Lage, die Abnahmerate der Gehfähigkeit zu verlangsamen und den angestrebten mittleren Unterschied von 30 Metern zwischen Ataluren und Placebo nach 48 Wochen zu erreichen.
Bildnachweis: Sharon McCutcheon, Unsplash