Spinozerebelläre Ataxie Typ 17 ist eine seltene und erbliche Erkrankung des menschlichen Gehirns. Aber was verbindet sie mit Alzheimer? Und wie könntest du sie behandeln? Diesen Fragen sind deutsche Forscher nachgegangen.
Ähnlich wie bei Alzheimer führt die vererbte spinozerebelläre Ataxie Typ 17 (SCA17) zur Zerstörung von Nervenzellen im Gehirn und zum vorzeitigen Tod der Betroffenen. Die genauen Mechanismen der Erkrankung sind unbekannt, daher gibt es bisher keine Behandlungsansätze. Humangenetiker der Ruhr-Universität Bochum (RUB) um Dr. Jonasz Weber steht nun im Verdacht, eine Klasse von Enzymen zu haben, die Proteine abbauen, sogenannte Calpaine, die zu der Krankheit beitragen. Im Modell war es möglich, den Vorgang durch Entfernen der Absätze zu stoppen. Das berichten die Forscher im Fachblatt Cellular and Molecular Life Sciences.
Modifiziertes Design eines Proteins
SCA17 ist eine seltene und erbliche Erkrankung des menschlichen Gehirns. Aufgrund der pathologischen Veränderung eines Gens, das das Modell des TATA-Bindungsproteins (TBP) enthält, wird das Protein in fehlerhafter Form in Zellen produziert. Dies wirkt sich auch auf ihre Funktion aus. „Eine Folge davon ist, dass das Protein nachweisbare Proteinablagerungen im Gehirn bildet und Nervenzellen durch noch nicht vollständig aufgeklärte molekulare Mechanismen schädigt“, erklärt Jonasz Weber.
In der Folge entwickeln Betroffene ab dem mittleren Lebensalter Symptome wie Bewegungsstörungen, Krampfanfälle, Beeinträchtigung der geistigen und Persönlichkeitsleistung sowie Verhaltensänderungen, die mit dem Zerreißen von Geweben wie dem Kleinhirn und dem Hirnstamm einhergehen.
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Fragmente von Proteinen werden abgelagert
Die molekularen Mechanismen, die die Krankheit verursachen, sind noch nicht vollständig verstanden. Ein möglicher Mechanismus, der die Krankheit verursacht oder zumindest beeinflusst, ist die Teilung des TBP-Krankheitsproteins durch bestimmte Enzyme. Diese Spaltung führt zu noch schädlicheren Fragmenten des TBP-Proteins in Nervenzellen. „Interessanterweise konnten bisherige Studien zeigen, dass diese Spaltprodukte auch im Gewebe von Alzheimer-Patienten vorkommen und dort auch eine Rolle im Krankheitsverlauf spielen könnten“, sagt Jonasz Weber.
Der Kalziumhaushalt ist verändert
Das Bochumer Team für Humangenetik unter der Leitung von Professor Huu Phuc Nguyen konnte nun zeigen, dass Kälber diesen TBP-Durchbruch verursachen können. „Außerdem konnten wir zeigen, dass diese Enzyme in Zell- und Tiermodellen von SCA17 überaktiviert sind“, sagt Jonasz Weber. Da die Aktivität von Calps von Calcium abhängt, deutet dieser Befund darauf hin, dass Gene, die an der Steuerung des Calciumgleichgewichts in Zellen beteiligt sind, ebenfalls dereguliert sein können.
Hemmten die Forscher die Enzyme durch pharmakologische oder genetische Ansätze, konnten sie TBP-Ablagerungen und eine fehlerhafte Proteinproduktion im Zellmodell reduzieren. „Der Nachweis, dass Calpaine am Mechanismus der SCA17-Erkrankung beteiligt sind, ebnet den Weg für weitere Forschung“, sagt Jonasz Weber. Nachfolgende Arbeiten könnten die Relevanz dieses molekularen Prozesses bestimmen und herausfinden, ob und wie er beeinflusst werden kann. Daraus könnten sich auch Therapieansätze für diese Erkrankung ergeben. „Dies gilt sowohl für SCA17 als auch für ähnliche neurodegenerative Erkrankungen, bei denen sich bereits gezeigt hat, dass Calps eine entscheidende Rolle in der Pathogenese spielen“, sagt der Forscher.
Dieser Artikel basiert auf einer Pressemitteilung der Ruhr-Universität Bochum. Den Originalbeitrag finden Sie hier und im Text.
Bildquelle: Pawel Czerwinski, unsplash