Wie die Wechselwirkung zwischen Lysosomen und Mitochondrien das Wachstum von Salmonellen in Makrophagen begrenzt
Makrophagen spielen eine zentrale Rolle in unserem Immunsystem. Sie fangen eindringende Krankheitserreger im Körper ein und verdauen sie im Inneren. Bestimmte Bakterien wie Salmonellen oder Mykobakterien sind jedoch in der Lage, dem Verdauungssystem von Makrophagen, den sogenannten Lysosomen, zu widerstehen und sich so dem Angriff von Immunzellen zu entziehen. Forschungen des Max-Planck-Instituts für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg zeigen nun, wie die verschiedenen Organellen des Makrophagen miteinander kommunizieren, um einen besonders wirksamen antibakteriellen Abwehrmechanismus zu aktivieren. Beispielsweise hängt die erfolgreiche Eliminierung bestimmter Bakterienarten von einem Signal ab, das das phago-lysosomale System an ein anderes Organellensystem, die Mitochondrien, weiterleitet. Dieses bisher unbekannte Zusammenspiel von Lysosomen und Mitochondrien innerhalb von Immunzellen könnte neue Ansatzpunkte bieten, um Infektionskrankheiten besser zu kontrollieren.
Ein primärer Makrophage, der mit Salmonella-Bakterien infiziert ist und sich im Inneren vermehrt. Mitochondrien sind blau dargestellt, gelb: Lysosomen, magenta: Salmonellen.
© MPI für Immunbiologie und Epigenetik, AS Rambold
Ein primärer Makrophage, der mit Salmonella-Bakterien infiziert ist und sich im Inneren vermehrt. Mitochondrien sind blau dargestellt, gelb: Lysosomen, magenta: Salmonellen.
© MPI für Immunbiologie und Epigenetik, AS Rambold
Makrophagen sind eine der wichtigsten Abwehrzellen des angeborenen Immunsystems. Sie kommen in fast jedem Gewebe unseres Körpers vor und spielen eine unverzichtbare Rolle für die Gesundheit unserer Organe, da sie ständig absterbende Zellen entfernen und Mikroben eliminieren, die in das Gewebe eingedrungen sind. Makrophagen gelten als professionelle Fresszellen, weil sie Fremdstoffe und Krankheitserreger besonders gut aufnehmen, zerstören und dadurch eliminieren können.
Bestimmte Bakterien wie Salmonellen haben jedoch Strategien entwickelt, um der Verdauung in Makrophagen zu entgehen und dadurch schwere Entzündungen wie Typhusinfektionen zu verursachen. Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg zeigen in ihrer neuesten Studie, wie das Zusammenspiel zweier Organellen, Lysosomen und Mitochondrien, das Wachstum dieser Bakterien in Makrophagen hemmt.
Signale des zellulären Verdauungssystems
Wie die meisten anderen Zellen ist das Innere eines Makrophagen in mehrere verschiedene Kompartimente unterteilt. Diese als „Organellen“ bezeichneten Untereinheiten einer Zelle übernehmen jeweils spezifische Funktionen, analog zu den Organsystemen des Menschen, die spezialisierte Aufgaben im Körper übernehmen. Makrophagen besitzen als Fresszellen ein sehr ausgeprägtes Verdauungsorganell, das Phago-Lysosom, in dem Mikroorganismen meist zerlegt und damit inaktiviert werden. „Seit längerem ist bekannt, dass das TFEB-Protein in seiner Rolle als Transkriptionsfaktor eine wichtige Rolle bei der Steuerung des phago-lysosomalen Systems spielt. Neuere Erkenntnisse zeigten zudem, dass TFEB auch für die Abwehr von Bakterien wichtig ist“, sagt Max-Planck-Gruppenleiterin Angelika Rambold, die die Studie leitete.
Sie und ihr Forschungsteam wollten genau herausfinden, wie TFEB diese antibakterielle Rolle in Makrophagen vermittelt. Sie bestätigten zunächst frühere Erkenntnisse, dass eine Vielzahl von mikrobiellen, bakteriellen und entzündlichen Signalen das TFEB-Protein und das phago-lysosomale System aktivieren. „Es war durchaus sinnvoll, dass pathogene und entzündliche Signale TFEB aktivieren würden. Schließlich benötigen Makrophagen nach dem Fressen von Bakterien ein aktiveres Verdauungssystem. Interessanterweise zeigten unsere Experimente jedoch auch eine deutliche Wirkung der TFEB-Aktivierung auf ein anderes System intrazellulärer Organellen: der Mitochondrien. Das war für uns völlig unerwartet und neu”, sagt Angelika Rambold.
Unterricht in Mitochondrien: Erhöhung der antimikrobiellen Qualität
Mitochondrien werden oft als „Kraftwerke der Zelle“ bezeichnet. Diese aus einer inneren und einer äußeren Membran bestehenden Organellen sind der Hauptort der Zellatmung, wo aus den zugeführten Nährstoffen Energie für die Zelle freigesetzt wird. In Immunzellen dienen Mitochondrien jedoch auch als Quelle für antimikrobielle Stoffwechselprodukte.
Unter Verwendung einer breiten Palette experimenteller Techniken wie Metabolomics und verschiedener bildgebender Verfahren war das Team in der Lage, den genauen Signalweg zu identifizieren, der die Wechselwirkung zwischen Lysosomen und Mitochondrien steuert. „Während der Immunantwort nutzen Makrophagen eine faszinierende Signalkaskade zwischen Organen: Das Lysosom aktiviert TFEB, das dann in den Zellkern wandert, wo es die Transkription eines Proteins namens IRG1 reguliert. Dieses Protein wiederum gelangt in die Mitochondrien, wo es dient als essentielles Enzym für die Produktion des antimikrobiellen Stoffwechselprodukts Itaconat“, erklärt Angelika Rambold.
Nutzung der Organellenkommunikation zur Kontrolle bakterieller Infektionen
Die Forscher untersuchten weiter, ob sie diesen neu identifizierten Signalweg nutzen könnten, um das Bakterienwachstum zu kontrollieren. „Wir vermuten, dass die Aktivierung dieses Signalwegs genutzt werden könnte, um bestimmte Bakterien wie Salmonellen zu hemmen“, sagt Angelika Rambold. „Salmonellen können dem Abbau durch das phago-lysosomale System entkommen. Sie schaffen es, in Makrophagen zu wachsen, was zu einer Verteilung dieser Bakterien auf mehrere Organe des infizierten Körpers führen kann“, erklärt der Kooperationspartner dieser Studie, Alexander Westermann Gruppenleiter am Helmholtz HIRI und Juniorprofessor an der Universität Würzburg. Als die Forscher TFEB in infizierten Maus-Makrophagen aktivierten, hemmte der TFEB-Irg1-Itaconat-Signalweg das Wachstum von Salmonellen in den Zellen. Diese Daten weisen darauf hin, dass die Wechselwirkung von Lysosomen und Mitochondrien einen antibakteriellen Abwehrmechanismus darstellt, der darauf ausgelegt ist, Makrophagen vor Missbrauch als Nische für Bakterienwachstum zu schützen.
Angesichts des verstärkten Auftretens multiresistenter Keime rechnen Experten bis 2050 weltweit mit mehr als zehn Millionen Todesfällen. Daher ist es enorm wichtig, neue Strategien zur Bekämpfung bakterieller Infektionen zu finden, die sich der natürlichen Immunkontrolle entziehen Die pharmakologische Nutzung des TFEB-Irg1-Itaconat-Signalwegs oder von Itaconat selbst könnte ein vielversprechender Weg zur Behandlung von Infektionen sein, die durch Itaconat-empfindliche Bakterien verursacht werden. Ob sich diese neuen Ansatzpunkte auch beim Menschen erfolgreich einsetzen lassen, muss nach Ansicht der Freiburger und Würzburger Wissenschaftler aber noch weiter erforscht werden.
AR/MR