Schätzungen zufolge sind antibiotikaresistente Bakterien jedes Jahr für mehr als 30.000 Todesfälle in der EU und etwa 700.000 weltweit verantwortlich. Die Wunderwaffe Antibiotika droht 90 Jahre nach ihrer Entdeckung obsolet zu werden. Bei der Suche nach Alternativen steht eine Behandlung im Fokus, die vor allem im alten Ostblock seit Jahrzehnten angewendet wird: die Phagentherapie.
Angesichts der Unberechenbarkeit von SARS-CoV-2 mag es riskant erscheinen, Viren in Wunden einzureiben, sie einzuatmen oder sie sogar in den Blutkreislauf zu injizieren. Aber: Bakteriophagen sind immer und überall um uns herum. „Wo Bakterien sind, sind auch immer Phagen“, sagt Holger Ziehr, Leiter Pharmazeutische Biotechnologie am Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin (ITEM).
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Bakteriophagen sind mit geschätzten zehn Trillionen (zehn hoch 31) die am weitesten verbreitete biologische Einheit der Erde, sagt der Phagenforscher Alexander Harms vom Biozentrum der Universität Basel. “Sie sind im Grunde überall. Denn Bakterien sind auch überall.” Ein erwachsener Mensch besteht aus etwa 30 Billionen Körperzellen, 40 Billionen Bakterien und 300 Billionen Phagen, sagt Christian Willy, Direktor der Klinik für Unfallchirurgie am Bundeswehrkrankenhaus in Berlin.
Bakteriophagen sind Auftragskiller
Bakteriophagen sind die natürlichen Feinde von Bakterien. Diese Viren wissen nichts mit menschlichen Zellen anzufangen, sie kennen nur ein Ziel: Bakterien. „Eine Phagenzoonose in den oberen Zellen ist völlig unvorstellbar“, sagt ITEM-Forscher Ziehr.
Viren ist es egal, ob die Bakterien gegen Antibiotika resistent sind oder nicht, sagt Harms. Phagen sind jedoch in der Wahl der Opfer eingeschränkt. Während Antibiotika eher wie eine Massenvernichtungswaffe wirken, sind Phagen Killer mit einem bestimmten Zweck. Sie greifen nur eine Bakterienart an, sehr oft sogar nur einen artenspezifischen Stamm: „Es gibt keine Breitspektrum-Phagen“, sagt Ziehr.
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Viren binden an bestimmte Rezeptoren in der Bakterienzelle, die wie ein Schlüssel ins Schloss genau in die Strukturen des Phagen passen müssen. Dann bauen sie Vermehrungsprogramme in der Zelle auf, bis die Masse neu produzierter Viren die Bakterienzelle zum Explodieren bringt.
Aufgrund ihrer Spezifität zerstören Bakteriophagen keine für die Gesundheit wichtigen Bakterien, beispielsweise im Darm. Doch was ein Segen ist, bedeutet auch eine Herausforderung: Zunächst muss der richtige Phage für den jeweiligen Bakterienstamm eines Patienten gefunden werden. „Und in der Regel spielen bei einer kritischen Infektion mehr als ein Stamm eine Rolle“, erklärt Ziehr. Regional können auch unterschiedliche Stämme und Subtypen dominieren.
Passende Phagen im Abwasser
Doch wo findet man geeignete Phagen, um einen Erreger zu bekämpfen? Oft im Abwasser. Zunächst werden die Bakterien, gegen die Phagen eingesetzt werden sollen, auf speziellen Nährplatten angezüchtet. Auf diesen Bakterienrasen wird dann eine Probe des Restwassers gelegt. Das nennt man Lyse-Test: Gibt es einen Phagen, der das Bakterium tötet, entsteht ein Loch im Bakterienrasen: Der Angreifer wird von dieser Stelle isoliert und im Labor vermehrt.
Ein geeigneter Phage sei meist schnell gefunden, sagt Wolfgang Beyer vom Nationalen Phagenforum (NFP), der an der Universität Hohenheim forscht. US-Beispiele zeigen, dass es möglich ist, eine Phagentherapie für einen Patienten innerhalb von 10 Tagen zu erstellen, so Christian Kühn, Leiter des Nationalen Phagenzentrums der Medizinischen Hochschule Hannover. Während der Therapie sollte dann überprüft werden, ob der Keim noch phagenempfindlich ist. Innerhalb kurzer Zeit kann sich ein Keim so verändern, dass der zunächst passende Phage ihn nicht mehr bekämpfen kann.
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Phagentherapien sind nichts Neues, obwohl viele kaum etwas davon gehört haben: Bakteriophagen werden seit Jahrzehnten gegen Infektionen eingesetzt. Sie wurden von dem englischen Bakteriologen Frederick Twort (1915) und dem franko-kanadischen Mikrobiologen Felix d’Hérelle (1917) mehr als ein Jahrzehnt vor der Entdeckung des Penicillins im Jahr 1928 entdeckt.
„Durch den Einsatz von Antibiotika mit ihrer viel breiteren Wirksamkeit und einfacheren Handhabung trat der Einsatz von Phagen in den westlichen Ländern nach dem Zweiten Weltkrieg in den Hintergrund“, erklärt Dr. In den Ostblockländern – wo es zunächst keinen flächendeckenden Zugang zu Antibiotika gab – wurden weiterhin Phagen eingesetzt. Bis heute sind die Institutionen dieser Länder weltweit führend, allen voran das Georgi-Eliava-Institut in Tiflis, Georgien.
Bisher fehlen große Studien
„Sie haben das meiste Wissen und die größte Erfahrung, die Buchenbank des Instituts umfasst mehr als 1.000 Buchen“, sagt Beyer. Das Institut arbeitet hauptsächlich mit fünf Phagenmischungen und einem einzigen Phagenpräparat für gängige Diagnosen wie Wundinfektionen, Magen-Darm-Trakt, Urogenitalsystem und Hals-Nasen-Ohren-Bereich.
Die Phagenforschung wird im Westen seit einigen Jahren wiederbelebt. „Seit die internationale Gemeinschaft erkannt hat, dass das Problem der Antibiotikaresistenz jedes Jahr mit Millionen Todesfällen verbunden sein wird“, sagt Beyer. Christine Rohde vom Leibniz-Institut DSMZ in Braunschweig sagt, es gebe keine Ergebnisse aus großen klinischen Studien, etwa in der Arzneimittelforschung, zu Phagen, die oft nur einzeln verwendet werden könnten. Einzelfallberichte zeigen jedoch Erfolge. Lungeninfektionen beispielsweise, die jahrelang behandelt wurden und bei denen Antibiotika versagten, wurden erfolgreich mit Phagen bekämpft.
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In Deutschland wurde 2017 das Projekt „Phage4Cure“ gestartet, das die Entwicklung einer inhalierbaren Phagentherapie gegen den Krankenhauskeim Pseudomonas aeruginosa zum Ziel hat. Es besiedelt häufig die Lunge von Patienten mit zystischer Fibrose. Eine klinische Phase-I-Studie soll im Spätsommer beginnen, sagt Rohde. In diesem Stadium wird die Verträglichkeit an einer kleinen Anzahl gesunder Menschen getestet. Entgegen der landläufigen Meinung gibt es auch eine Gruppe von Patienten mit Mukoviszidose. „Wenn Phase I erfolgreich verläuft und sich die Patienten besser fühlen, ist ein echter Meilenstein für die Phagentherapie in Deutschland erreicht.“
Die Arbeit an dem Projekt habe eines gezeigt, sagt Ziehr, dessen Team die eingesetzte Phagenlösung herstellt: „Phagen sind in puncto Komplexität und Laborkultur nicht zu unterschätzen.“ Wenn Proteine nach den umgebenden Proteinen entfernt werden, wird der Phage zunehmend instabiler, erklärt der ITEM-Forscher.
Endotoxine als Risiko
Ob eine zeitaufwändige Reinigung, die in Georgien und anderen Ländern bisher immer vermieden wurde, überhaupt notwendig ist, darf bezweifelt werden. Bei der Phagentherapie gelten Zellfragmente und sogenannte Endotoxine von Bakterien im Kulturmedium als Risiko, weil sie Immunreaktionen auslösen könnten, erklärt Rohde. Aber auch Bakterien im Körper setzen ständig Material frei, wenn sie von Phagen angegriffen werden und explodieren.
Die Reaktion des Immunsystems ist in der Regel mäßig. „Phagen und Bakterien leben schon viel länger zusammen als Menschen und Bakterien“, sagt Ziehr. Wenn es Prozesse gäbe, die mit uns nicht vereinbar wären, hätten wir es längst gehört.
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Auch die Zulassung muss neu gedacht werden: Sie jedes Mal neu beantragen zu müssen, wenn ein Phagen in einem Cocktail ausgetauscht werden muss, ist keine gangbare Option. “Die Phagentherapie braucht vereinfachte Zulassungsmechanismen. Wir müssen sehen, dass wir eine erschwingliche, praktikable und sichere Lösung für Patienten erreichen.”
Der Berliner Phagenforscher Willy weist darauf hin, dass es derzeit in Europa keine allgemeinen rechtlichen Rahmenbedingungen für den therapeutischen Einsatz von Phagen gibt. Damit tun sich Zulassungsbehörden wie die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) und das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) schwer. „Forscher warten seit Jahren, bisher sind weder Herstellung noch Reinigung und Verwendung geregelt“, sagt Beyer.
Belgien führt die Phagentherapie an
Von den westeuropäischen Ländern hat Belgien die Nase vorn in der Phagentherapie. Willy sagt, dass es dort seit etwa 15 Jahren intensiver genutzt wird. Bei den angebotenen individualisierten Therapien wird auf die strengen Reinigungsregeln verzichtet. Auch Frankreich und die USA sind aktiv. Erst kürzlich wurde bei einem jungen Patienten mit Mukoviszidose über eine Lungentransplantation berichtet, die nur dank einer Phagentherapie möglich war. Der Mann ist jetzt 26 Jahre alt und führt laut dem Magazin Cell ein normales Leben.
Neben „Phage4Cure“ setzt auch das zweite deutsche Großprojekt auf eine patientenindividuelle Fertigung: das am Bundeswehrkrankenhaus Berlin durchgeführte Projekt „PhagoFlow“. Während „Phage4Cure“ ein Krankheitsbild, ein Erreger und eine Mischung ist, soll „PhagoFlow“ verschiedene Krankheiten behandeln, die durch verschiedene Erreger verursacht werden, wie Projektleiter Willy erläutert.
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Hier stehe: “Die Entscheidung der Gewerbeaufsichtsbehörde in Zusammenarbeit mit dem BfArM steht noch aus.” Der Kampf um Genehmigungen sei ein langer Kampf, sagt Willy. “Wir könnten mit deutschen Projekten viel weiter gehen.” Ich hatte auf eine Lösung im Juni gehofft. „Von der zweiten …