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Die Parkinson-Krankheit ist eine chronisch fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die unbehandelt aufgrund ihrer motorischen Symptome schnell zu einer stark eingeschränkten Lebensqualität führen kann. Derzeit gibt es nur Therapien zur Verbesserung der Symptome. Pathogenetisch kommt es bei Morbus Parkinson zu Ablagerungen von Alpha-Synuclein im Gehirn. Daher hoffte man, durch das Stoppen dieser Proteinaggregationen auch das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen zu können. Zwei Antikörper mit diesem Wirkprinzip sind nun in Studien gescheitert. Die Erforschung einer kausalen Therapie müsse aber weitergehen, erklärt Professor Lars Timmermann, Vizepräsident der DGN.
Bei der Parkinson-Krankheit sterben Nervenzellen in der Substantia nigra ab. Die Folge ist ein Mangel des Neurotransmitters Dopamin im Gehirn, der zur Weiterleitung von Nervenimpulsen benötigt wird. Bei einem Mangel an Dopamin werden die Befehle des Gehirns an die Muskeln verzögert, unvollständig oder gar nicht empfangen. Dies führt zu den typischen motorischen Symptomen von Parkinson, eingeschränkter Beweglichkeit, Muskelsteifheit und Zittern im Ruhezustand. Was genau zum Absterben von Nervenzellen in der Substantia nigra führt, ist noch nicht geklärt. Bisher wurde angenommen, dass α-Synuclein-Ablagerungen den degenerativen Prozess verursachen könnten, da die krankheitstypischen Lewy-Körperchen, runde Einschlüsse im Zytoplasma von Nervenzellen, aus α-Synuclein bestehen. Daher war die Hoffnung groß, dass mit α-Synuclein-bindenden Antikörpern eine kausale Therapie gegen die Parkinson-Krankheit gefunden werden könnte. Diese Hoffnung wurde jedoch enttäuscht. Zwei randomisierte, placebokontrollierte Phase-2-Studien, die Mitte letzter Woche im New England Journal of Medicine/NEJM veröffentlicht wurden, zeigten, dass zwei verschiedene α-Synuclein-bindende Antikörper, Cinpanemab und Prasinezumab, keine signifikante Wirkung auf Patienten im Frühstadium hatten. der Parkinson-Krankheit hatte weder einen Einfluss auf den klinischen Verlauf der Krankheit noch auf Veränderungen in der Bildgebung des Gehirns.
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Im ersten Studium [1] Cinpanemab wurde in einem placebokontrollierten 2:1:2:2-Design verabreicht. Die Wirkung des Medikaments wurde bei der vierwöchigen Verabreichung von 250 mg, 1.250 mg, 3.500 mg und Placebo für 52 Wochen verglichen. Insgesamt wurden 357 Patienten in die Studie eingeschlossen. Eine dosisblinde Verlängerung auf 112 Wochen sollte folgen. Nach der Zwischenauswertung zu Woche 72 wurde die Studie jedoch wegen fehlender Wirksamkeit der Substanz vorzeitig abgebrochen. Primärer Endpunkt der Bewertung waren Veränderungen nach 52 und 72 Wochen in der sogenannten Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS), einer Skala zur klinischen Nachsorge. Zweitens wurden Veränderungen mit MDS-UPDRS-Subskalen und funktioneller Bildgebung (DaT-SPECT) untersucht. Die Veränderungen auf der MDS-UPDRS-Skala (je höher der Wert, desto schlechter der klinische Zustand) nach Woche 53 betrugen 10,8 in der Kontrollgruppe, 10,5 in der 250-mg-Gruppe, 11,3 in der 1.250-mg-Gruppe und 10,9 in der 3.500-mg-Gruppe. Gruppe Daher waren die Ergebnisse nicht signifikant unterschiedlich. Auch bei den sekundären Endpunkten gab es keine Unterschiede. Häufige Nebenwirkungen von Cinpanemab waren Kopfschmerzen, Nasopharyngitis und Stürze.
Ebenso enttäuschend waren die Ergebnisse der Prasinezumab-Studie [2] im 1:1:1 Design gefertigt. 316 Patienten erhielten intravenöses Placebo oder intravenöses Prasinezumab in Dosen von 1.500 mg oder 4.500 mg. Auch hier wurden als primärer Endpunkt Veränderungen der MDS-UPDRS erfasst und als sekundärer Endpunkt der dopaminerge Neuronenverlust mittels Brain-Dopamin-Transporter-Szintigraphie (DaT-SPECT) erfasst. Die Veränderungen der MDS-UPDRS nach 52 Wochen betrugen 9,4 ± 1,2 in der Placebogruppe, 7,4 ± 1,2 in der niedrig dosierten Wirkstoffgruppe (1500 mg) und 8,8 ± 1,2 in der hoch dosierten Wirkstoffgruppe (4.500 mg). daher nicht signifikant. Auch in der Bildgebung gab es keine wesentlichen Unterschiede. Allerdings gab es einen kleinen Hoffnungsschimmer: Die Studie wurde in drei Phasen (Phase 1: Woche 0-52, Phase 2: Woche 56-104 und Phase 3: ein 5-Jahres-Follow-up) und als Autor unterteilt des beigefügten Dokuments. Leitartikel in der NEJM [3] betont, dass in Phase 3 ein Hinweis gefunden wurde, dass die Gabe von niedrig dosiertem Prasinezumab das Fortschreiten des sekundären Endpunkts verlangsamen könnte, und motiviert die Forschungsgemeinschaft mit einem Churchill-Zitat, die Studienarbeit an diesem Therapieansatz fortzusetzen: „Erfolg ist die Fähigkeit zu gehen von Scheitern zu Scheitern, ohne den Enthusiasmus zu verlieren.”
„Allerdings besteht auch die Möglichkeit, dass α-Synuclein nur ein Biomarker der Erkrankung ist, nicht aber deren pathogenetischer Treiber, und daher eine gegen α-Synuclein gerichtete Therapie aussichtslos ist“, sagt Professor Dr. Lars Timmermann, Marburg, Vizepräsident der DGN. Ähnliches zeigte sich auch bei der Alzheimer-Krankheit, als Studien mit einem Antikörper, der Beta-Amyloid im Gehirn abbaut, den vermeintlichen Erreger der Krankheit, keine Wirkung zeigten. Obwohl noch über einen zu späten Einsatz der Substanz in den Studien spekuliert wurde, testeten die beiden vorliegenden Studien α-Synuclein-bindende Antikörper ausschließlich bei Patienten im Frühstadium der Parkinson-Krankheit. „Die jetzt vorliegenden Daten sind daher relativ besorgniserregend: Bei einer Ursache-Wirkungs-Kette zwischen α-Synuclein und Parkinson-Verlauf hätten die Ergebnisse zumindest tendenziell positiv ausfallen müssen“, erklärt der Parkinson-Experte aus Marburg.
Ganz pessimistisch sieht Timmermann die Lage allerdings nicht: „Aktuell werden auch sogenannte ‚Small Molecule‘- und RNA-basierte Therapieansätze untersucht, um Ansammlungen vermeintlich krankheitserregender Proteine zu verhindern. Ob diese Substanzen das können, bleibt abzuwarten.“ haben eine größere Wirkung.” Auch wenn man von „der“ Parkinson-Krankheit spricht, dahinter viele verschiedene Krankheitsbilder mit unterschiedlichen Verläufen stecken, sollte es ein Ziel sein, die Subtypen besser einzuordnen und die Therapieoptionen für die einzelnen Krankheitszustände der Typen zu testen.“ Eine Studie von a Krebsmedikament, das bei einer Tumorart wirksam ist, wäre wahrscheinlich auch negativ, wenn Krebspatienten mit unterschiedlichen Tumorerkrankungen eingeschlossen würden. Daher sollte die Erforschung einer kausalen Therapie für Parkinson gefördert werden.”
Literatur
[1] Lang AE, Siderowf AD, Macklin EA, Poewe W, Brooks DJ, Fernandez HH, Rascol O, Giladi N, Stocchi F, Tanner CM, Postuma RB, Simon DK, Tolosa E, Mollenhauer B, Cedarbaum JM, Fraser K, Xiao J , Evans KC, Graham DL, Sapir I, Inra J, Hutchison RM, Yang M, Fox T, Budd Haeberlein S, Dam T; SPARK-Forscher. Cinpanemab-Studie bei früher Parkinson-Krankheit. N Engl. J Med. 4. Aug. 2022;387(5):408-420. doi: 10.1056/NEJMoa2203395. PMID: 35921450.
[2] Pagano G, Taylor KI, Anzures-Cabrera J, Marchesi M, Simuni T, Marek K, Postuma RB, Pavese N, Stocchi F, Azulay JP, Mollenhauer B, Lopez-Apples L, Russell DS, Boyd JT, Nicholas AP, Luquin MR, Hauser RA, Gasser T, Poewe W, Ricci B, Boulay A, Vogt A, Boess FG, Dukart J, D’Urso G, Finch R, Zanigni S, Monnet A, Pross N, Hahn A, Svoboda H, Britschgi M., F. Lipsmeier, E. Volkova-Volkmar, M. Lindemann, S. Dziadek, S. Holiga, D. Rukina, T. Kustermann, GA Kerchner, P. Fontoura, D. Umbricht, R. Doody, T. Nikolcheva, A. Bonni; PASADENA-Forscher und Prasinezumab-Studiengruppe. Prasinezumab-Studie im frühen Stadium der Parkinson-Krankheit. N Engl. J Med. 4. August 2022;387(5):421-432. doi: 10.1056/NEJMoa2202867. PMID: 35921451.
[3] Wer A. Therapie mit monoklonalen Antikörpern bei der Parkinson-Krankheit – das Ende? N Engl. J Med. 4. Aug. 2022;387(5):466-467. doi: 10.1056/NEJMe2207681. PMID: 35921458.
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