Die mit der CRISPR-Genschere assoziierte Cas13b-Nuklease hat das Potenzial, künftig bei Erbkrankheiten eingesetzt zu werden, um unerwünschte Gene auszulöschen. Im Kampf gegen Infektionen wird es auch als antiviraler Wirkstoff untersucht, da Cas13b gezielt in das Erbgut von Viren eingreifen und diese unschädlich machen kann. Trotz dieser vielversprechenden Eigenschaften suchen Forscher nach Nuklease-Inhibitoren, die diese Effekte regulieren oder verhindern können. Der Grund: Sie wollen die Sicherheit und Wirksamkeit zukünftiger Therapien erhöhen und helfen, unerwünschte Nebenwirkungen zu vermeiden. Ein internationales Team unter Leitung des Helmholtz-Instituts in Würzburg in Kooperation mit der Universität Freiburg hat nun erstmals mithilfe von „Deep Learning“ natürliche Nuklease-Inhibitoren gefunden. Die heute in der Zeitschrift Molecular Cell veröffentlichte Studie identifiziert ein Protein, das die Aktivität von Cas13b blockiert.
Bakterien enthalten oft CRISPR-Cas-Abwehrsysteme, die sie vor viralen Eindringlingen, sogenannten Phagen, schützen. Als Reaktion darauf haben Phagen Proteine entwickelt, die diese bakterielle „Genschere“ deaktivieren können. Forscher vermuten, dass es zahlreiche Anti-CRISPR (Acrs)-Proteine gibt, die noch nicht entdeckt wurden. Einer dieser Wissenschaftler ist Chase Beisel, Leiter der Abteilung „Synthetische RNA-Biologie“ am Helmholtz-Institut für RNA-basierte Infektionsforschung (HIRI) in Würzburg, einer Außenstelle des Helmholtz-Infektionszentrums Braunschweig (HZI) in Kooperation mit dem Julius -Maximilians-Universität (JMU) Würzburg. „Acrs kann verwendet werden, um CRISPR-Technologien besser zu kontrollieren“, sagt Beisel und gibt zu, „sie zu identifizieren ist wie die Suche nach einer Nadel im Heuhaufen, denn Acrs ist nicht wie jedes andere.“ neue Methoden der Vorhersage in der Vergangenheit. Der Erfolg dieser Methoden sei jedoch begrenzt, sagt Beisel. Er begann die Studie, die heute in der Zeitschrift Molecular Cell veröffentlicht wurde.
Auf der Suche nach Hektar: Deep Learning erstmals angewendet
Ein Team von Wissenschaftlern des HIRI in Würzburg hat daher gemeinsam mit Spezialisten für biologische Signalforschung der Universität Freiburg und Informatik der King Fahd University in Saudi-Arabien den Einsatz von Intelligenz vorangetrieben: Künstliche Intelligenz zur Identifizierung neuer Acrs .
„Durch die Kombination von komplexem computergestütztem Lernen und dem Einsatz eines Hochleistungsbildschirms konnten wir ein neues medizinisch relevantes Anti-CRISPR-Protein entdecken, das die medizinisch relevante Cas13b-Nuklease hemmt“, sagt Katharina Wandera. Der Doktorand im Labor von Chase Beisel forscht an der Charakterisierung von Acres und ist Erstautor der vorgestellten Studie.
„Die Millionen von Vorhersagen unseres Algorithmus eröffnen völlig neue Möglichkeiten für die Forschung“, sagt Rolf Ofen von der Universität Freiburg, „seine Gruppe hat für die Studie das DeepAcr-Berechnungsverfahren entwickelt.
Die Studie legt auch nahe, dass DeepAcr nicht nur zur Entdeckung neuer Nukleaseblocker verwendet werden kann, die CRISPR-Cas-Systeme hemmen, für die kein Acrs bekannt ist. „Das identifizierte Anti-CRISPR-Protein AcrVIB1 war bisher nicht nur unbekannt, sondern scheint auch einen völlig neuen Wirkmechanismus zu haben“, resümiert Omer Alkhnbashi, Assistenzprofessor an der King Fahd University und einer der Erstautoren bei Wandera.
Die Beschreibung dieses Wirkmechanismus ist einer der nächsten Schritte, denen die wissenschaftliche Arbeit nun folgen sollte.
Originalveröffentlichung
Anti-CRISPR-Vorhersage durch Deep Learning enthüllt einen Cas13b-Nuklease-Inhibitor. Wandera KG, Alkhnbashi OS, Bassett HVI, Mitrofanov A, Hauns S, Migur A, Backofen R, Beisel CL (2022). Molekulare Zelle. DOI: 10.1016 / j.molcel.2022.05.003
Die Studie wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) und dem Programm „Safe Genes“ der Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) gefördert.