Am Wyss Institute of Biological Inspiration Engineering an der Harvard University in Boston, Massachusetts, versucht die Virusimmunologin Ying Kai Chan, sicherere AAV-Vektoren zu entwickeln. Die Risiken nahmen zu, als die Forscher größere Mengen AAV verwendeten, sagte er auf der Konferenz: „Ich bin ein großer Fan davon, die Dosis zu reduzieren.“ Aber das könnte die Entwicklung wirksamerer Behandlungen erfordern, die weniger Viren verwenden, fügte er hinzu.
“Ich bin ein großer Fan davon, die Dosis zu reduzieren.” (Ying Kai Chan, Immunologin)
Einige Wissenschaftler versuchen, das AAV-Genom zu „humanisieren“, um es weniger wahrscheinlich zu machen, dass es bestimmte Immunreaktionen im Körper auslöst. Wenn beispielsweise auf die C-Base der DNA direkt die G-Base in der Genomsequenz folgt, trägt sie beim Menschen oft eine chemische Gruppe namens Methyl. AAV hat einen höheren Anteil an Nicht-Methyl-CG-Gruppen, ein mögliches Warnsignal für das Immunsystem. Wright präsentierte Daten, die zeigten, dass eine erhöhte Methylierung von CG-reichen Regionen die Aktivierung von entzündungsfördernden Molekülen, sogenannten Zytokinen, verringert. Er erwähnte jedoch auch den möglichen Nachteil: Eine zu starke Methylierung selbst könnte auch die Genexpression unterdrücken, einschließlich der des therapeutischen Gens, das von AAV getragen wird.
Das Immunsystem verlangsamen
Andere Forschungsgruppen arbeiten an Möglichkeiten, schädliche Immunantworten zu unterdrücken. Gentherapien werden bereits häufig in Kombination mit Immunsuppressiva wie Steroiden verabreicht. Es besteht jedoch die Sorge, dass Behandlungen unwirksam sein könnten und dass Rezeptoren anfälliger für Infektionen sein könnten. Anastasia Conti, die Stammzellen am San Raffaele Telethon Institut für Gentherapie in Mailand, Italien, erforscht, sagte dem ASGCT-Treffen, dass ein Medikament namens Anakinra durch genetische Veränderungen verursachte Entzündungen reduziert. Das Medikament könnte auch die Wirksamkeit der Genome-Editing-Behandlung erhöhen, indem es die Anzahl der veränderten Blutstammzellen reduziert, die sich bereits nicht mehr teilen.
Bei Selecta Biosciences in Watertown, Massachusetts, entwickeln Forscher Nanopartikel, die mit einem Medikament namens Rapamycin beladen und von Immunzellen absorbiert werden können. Rapamycin wird manchmal verwendet, um das Immunsystem nach Organtransplantationen zu unterdrücken. Bei Primaten fand sein Team heraus, dass drei monatliche Dosen von verpackten Nanopartikeln Antikörperreaktionen auf die AAV-Proteinhülle verhinderten, sagte Chefwissenschaftler Kei Kishimoto dem Treffen. Spark-Forscher haben auch ein Medikament getestet, das den Immunregulator IL-6 hemmt. Sie konnten zeigen, dass die Behandlung bei Primaten die Menge an Antikörpern gegen AAV-Hüllen reduziert. Bei Mäusen reduzierte das Medikament die Immunantworten so stark, dass die Tiere mehrere Runden der Gentherapie erhalten konnten.
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„Letztendlich wird wahrscheinlich eine ganze Reihe von Strategien benötigt, um das Entzündungsproblem zu kontrollieren“, sagte der Immunologe Ying Kai Chan. Und da Gentherapien weiter wachsen, müssen Forscher Werkzeuge entwickeln, um potenziell gefährliche Entzündungen in schwer zugänglichen Körperteilen wie dem Gehirn zu kontrollieren, fügte er hinzu. Es wurden viele Studien zu Augenentzündungen durchgeführt, in denen Forscher die Veränderungen, die Monate nach der Therapie auftreten, relativ einfach sichtbar machen können. Aber „Wie können wir wirklich wissen, was im zentralen Nervensystem oder im Ohr vor sich geht?“, fragte Chan. Seine Sorge ist, dass man lange getäuscht werden kann.