Publié le 2 juin 2022 à 17h47
L’hypothèse principale sur le fonctionnement de la maladie est de plus en plus remise en question, ce qui pourrait modifier le cheminement vers un médicament.
Et si la recherche sur la maladie d’Alzheimer avait mal tourné pendant des décennies ? L’hypothèse principale sur le fonctionnement de la maladie est de plus en plus remise en question, ce qui pourrait modifier le cheminement vers un médicament. Qualifiée de “cascade amyloïde”, cette hypothèse a servi de base à la plupart des recherches sur la maladie au cours des vingt dernières années, presque sans succès pour le moment. Parce que la maladie d’Alzheimer est peut-être la démence la plus connue et la plus courante, ses causes et mécanismes exacts sont largement inconnus.
Parmi les certitudes, on sait que les patients présentent systématiquement des plaques de protéines, appelées amyloïdes, qui se forment autour de leurs neurones et finissent par les détruire. Mais est-ce une cause première ou la conséquence d’autres phénomènes ? L’hypothèse de la “cascade” fait le premier pari : toute maladie vient de la formation de ces plaques. Cependant, trente ans après sa formulation par le biologiste britannique John Hardy, cette théorie devient de moins en moins populaire parmi les scientifiques.
Dysfonctionnement des lysosomes
Derniers travaux en date à s’interroger sur le rôle majeur des plaques amyloïdes, une étude publiée jeudi dans la revue Nature Neuroscience suggère que le processus pathologique commence à l’intérieur des neurones et non à l’extérieur. Menée chez des souris génétiquement modifiées pour induire un équivalent de la maladie d’Alzheimer, cette étude révèle un dysfonctionnement des lysosomes. Cette petite partie du neurone l’utilise pour “digérer” des composants inutiles ou dégradés.
Les chercheurs ont établi que ces lysosomes sont endommagés et perturbent le fonctionnement du neurone. Surtout, ce mécanisme provoque l’apparition de filaments amyloïdes dans la cellule, bien avant l’apparition de plaques à l’extérieur : les auteurs émettent donc l’hypothèse que ces dernières sont une conséquence et non une cause. “Ces nouveaux éléments perturbent ce que nous pensons de la progression de la maladie d’Alzheimer”, a déclaré le biologiste américain Ralph Nixon, qui a supervisé l’étude à l’Université de New York.
Trois maladies d’Alzheimer ?
En réalité, ces travaux seuls ne changent pas la donne, notamment parce qu’il faudra confirmer que les mêmes mécanismes fonctionnent chez l’homme. Mais cette étude s’inscrit dans un mouvement plus général de remise en cause depuis plusieurs années de la théorie de la cascade amyloïde. Derrière ce scepticisme se cache un constat. Bien que cette théorie ait guidé presque tous les efforts de l’industrie pharmaceutique contre la maladie, aucun traitement n’a été démontré pour empêcher la formation de plaques amyloïdes.
Un seul médicament développé par l’américain Biogen a été approuvé en 2021 par les autorités américaines, mais son intérêt reste très controversé au sein de la communauté scientifique. Doit-on totalement rejeter cette hypothèse ? Non, répondent certains chercheurs, plus soucieux d’un rééquilibrage des connaissances. Une façon de concilier ces positions est de considérer qu’il existe plusieurs formes de la maladie d’Alzheimer, dans lesquelles la cascade amyloïde joue un rôle plus ou moins important.
Prévenir et traiter la maladie
C’est l’idée formulée fin 2021 par des chercheurs européens, qui ont passé en revue quelque 200 études sur la maladie d’Alzheimer, puis publié leurs conclusions dans la revue Nature Reviews Neuroscience. Ces chercheurs, dirigés par l’Italien Giovanni Frisoni, proposent de diviser la maladie d’Alzheimer en trois grandes catégories. Dans le premier, la cascade amyloïde serait le principal mécanisme. Mais cela représenterait une minorité de patients, qui souffrent souvent d’une forme précoce avant 50 ans, et chez qui le rôle d’une mutation génétique spécifique semble avéré.
En revanche, la dernière catégorie, dans laquelle le rôle des plaques amyloïdes serait la moins déclenchante, toucherait de loin le plus grand nombre de patients : environ la moitié. Trois maladies d’Alzheimer au lieu d’une ? Cette nouvelle vision pourrait “accélérer le développement de stratégies pour prévenir et traiter la maladie d’Alzheimer”, concluent les chercheurs.
(AFP)