Max-Planck-Forscher identifizieren epitheliale Stammzellen, die das Thymuswachstum in verschiedenen Lebensphasen steuern
Viele Immunzellen, die für unser Immunsystem entscheidend sind, entwickeln sich in jungen Jahren und bis ins Jugendalter in einem kleinen Organ direkt neben unserem Herzen: der Thymusdrüse. Mit zunehmendem Alter nimmt die Thymusdrüse jedoch ab und ihre Funktion und somit die Anzahl potenter Immunzellen. Max-Planck-Forschungsgruppen in Freiburg und Würzburg haben nun Prozesse identifiziert, die die Entwicklung und Zusammensetzung von Thymiangewebe lebenslang überwachen. Außerdem fanden sie mögliche Therapieansätze zur Behebung der altersbedingten Thymusdrüsenverengung und zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen.
Die Gewebestruktur des stimulierten Thymusorgans unterscheidet sich nicht von der eines nicht stimulierten Organs. Als Zeichen einer gut funktionierenden Thymusdrüse sind die Randbereiche (rot) und die Innenbereiche (grün) deutlich voneinander getrennt.
© MPI für Immunbiologie und Epigenetik, Böhm
Die Gewebestruktur des stimulierten Thymusorgans unterscheidet sich nicht von der eines nicht stimulierten Organs. Als Zeichen einer gut funktionierenden Thymusdrüse sind die Randbereiche (rot) und die Innenbereiche (grün) deutlich voneinander getrennt.
© MPI für Immunbiologie und Epigenetik, Böhm
Der Thymus ist ein zentrales Organ des Immunsystems. Dort werden jene T-Zellen gebildet, die als Killerzellen virusinfizierte oder entartete Zellen erkennen und zerstören, sowie sogenannte Helfer-T-Zellen, die dem Körper helfen, Antikörper zu bilden.
Der Arbeitsgruppe von Thomas Boehm am Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg ist es in den vergangenen Jahrzehnten gelungen, die genetischen Schalter zu identifizieren, die im Thymus für die T-Zell-Reifung benötigt werden ziehen die Vorläufer von T-Zellen an und führen sie zur Reifung. T-Zellen lernen, kranke Zellen von gesunden und fremde von ihren eigenen zu unterscheiden. Damit können Sie unerwünschte Strukturen erkennen und beseitigen und Autoimmunerkrankungen vorbeugen. Frühere Arbeiten im Labor von Thomas Boehm hatten gezeigt, dass die beiden Hauptformen des Thymusepithels aus bipotenten Vorläuferzellen hervorgehen. Bisher war jedoch nicht klar, ob es mehr als einen Vorläufertyp gibt und in wie vielen Subtypen sich die Vorläufer unterscheiden.
Die genealogische Analyse identifiziert Vorläuferzellen des Thymusepithels
In Zusammenarbeit mit dem Labor von Dominic Grün (ehemals Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik, jetzt Max-Planck-Forschungsgruppe an der Universität Würzburg), einem Spezialisten für einzellige Molekularanalyse, haben Forscher nun die molekular große, überraschende Heterogenität des Thymusepithels analysiert Zellen erkannt wurden. Die in Grüns Labor entwickelten Algorithmen zur genauen Beschreibung der Unterschiede in der Genaktivität einzelner Zellen ermöglichten es, Zellen mit möglicher Vorläuferaktivität zu identifizieren.
In einem zweiten Schritt wurden diese Vorhersagen von Forschern mit einem im Labor von Thomas Boehm entwickelten „Bar-Coding“-System mit der CRISPR-Genschere experimentell verifiziert. Das Barcode-Verfahren verleiht den Vorläuferzellen eine molekulare Signatur, die von allen aus den Vorläufern hervorgehenden Zellen getragen wird. Dadurch ist es möglich, aus Epithelzellen einen Stammbaum abzuleiten.
Auch Anja Nusser vom Boehm-Labor und Sagar vom Grün-Labor haben gemeinsam eine Methode entwickelt, die die Informationen im Stammbaum mit den molekularen Eigenschaften einzelner Zellen verknüpft. Damit konnte erstmals die Entwicklung des Thymusepithels in verschiedenen Altersstufen untersucht werden. Diese Beschreibung ist für Immunologen von besonderem Interesse, da Thymian im Laufe des Lebens großen Veränderungen unterliegt. In den frühen Entwicklungsstadien kommt es zu einem schnellen Organwachstum und einer damit verbundenen Massenproduktion von T-Zellen, während es im Alter zu einem allmählichen Verlust funktioneller Epithelzellen des Thymus und damit zu einer Verringerung der T-Zell-Produktion kommt verbunden mit einem reduzierten Immunsystem.
Die Reihenfolge der Vorläuferzellen bestimmt die Zusammensetzung des Thymusgewebes
Bereits bei jungen Mäusen wird eine massive Vergrößerung des Thymusorgans angeregt, die im hohen Alter weitgehend erhalten bleibt.
© MPI für Immunbiologie und Epigenetik, Böhm
Bereits bei jungen Mäusen wird eine massive Vergrößerung des Thymusorgans angeregt, die im hohen Alter weitgehend erhalten bleibt.
© MPI für Immunbiologie und Epigenetik, Böhm
In ihrer Analyse konnten die Forscher zwei bipotente Vorläuferpopulationen des Thymusepithels identifizieren. Eine „frühe“ Vorläuferpopulation spielt eine große Rolle bei der Bildung des Thymus während des Embryonalstadiums und im heranwachsenden Organismus, während eine spätere „postnatale“ Vorläuferpopulation die spätere Bildung des Thymus im Erwachsenenalter maßgeblich bestimmt. Die Zusammensetzung des Thymusepithels wird durch die zeitliche Abfolge der Elternpopulationen unterschiedlich moduliert.
In den frühen Stadien werden hauptsächlich kortikale Thymusepithelzellen gebildet, die hauptsächlich zur Produktion von T-Zellen beitragen, während in späteren Stadien die Hauptproduktion in medullären Thymusepithelzellen erfolgt, die dafür sorgen, dass keine selbstreaktiven T-Zellen freigesetzt werden. aus Thymian in den Körper und leisten damit einen wichtigen Beitrag zum Schutz vor Autoimmunität.
Neue Ansätze zur Steigerung der Thymianfunktion
Durch die geschickte Kombination von transgenen Tiermodellen aus dem Boehm-Labor mit modernsten Methoden der Einzelzellcharakterisierung in der Arbeitsgruppe Grün konnten die Forscher die Wirkung einer seit Jahren bekannten Methode zur Epithelzellvermehrung untersuchen , in der Thymusdrüse. Von besonderer Bedeutung war die Frage, ob eine frühe Stimulation der Thymusdrüse mit einem speziellen Wachstumsfaktor zu einem unerwünscht schnellen Verbrauch von Stammzellen und damit zu einer frühen Kontraktion der Thymusdrüse führt.
Teamdaten deuten darauf hin, dass dies nicht der Fall ist. „Der Thymian, den wir in einer alten Maus stimuliert haben, ist sogar größer als der einer jungen, nicht stimulierten Maus. Die Gewebestruktur des stimulierten Thymians zeigt auch die normale Struktur der kortikalen Bereiche und Wirbelsäulenbereiche innerhalb des Organs“, sagt Max-Planck-Direktor Thomas Böhm. Mit diesen Ergebnissen haben Freiburger Forscher die Grundlage für die Entwicklung neuer Therapieansätze zur Behebung der altersbedingten Thymuskontraktion und zur Behandlung von T-Zell-abhängigen Autoimmunerkrankungen gelegt.
TB/SR