Babys mit alveolärer Kapillardysplasie wird in der Regel nur mit einer Lungentransplantation geholfen. Wissenschaftler berichten jetzt über einen anderen Weg, um die seltene Krankheit zu behandeln.
Wenn Babys mit alveolärer Kapillardysplasie mit Fehlausrichtung der Lungengefäße (ACDMPV) geboren werden, färbt sich ihre Haut aufgrund des sauerstoffarmen Blutes in ihrem Körper blau. Aber im Gegensatz zu den meisten Atemproblemen, die bei Neugeborenen auftreten können, gibt es wenig, was getan werden kann, um diese Kinder zu retten, abgesehen von einer Lungentransplantation.
Dies liegt daran, dass ihre Lungen nicht genügend Alveolarkapillaren bilden können, um den Austausch gesunder Gase zu unterstützen. In den meisten Fällen führt dies einen Monat nach der Geburt zum Tod. ACDMPV ist eine extrem seltene Erkrankung: Bisher wurde sie weltweit nur bei einigen hundert Geburten festgestellt.
“Verbesserungen sind spürbar”
Nach der Analyse der genetischen Aktivität vieler verschiedener Zelltypen in der Lunge haben Wissenschaftler des Cincinnati Children’s Hospital Medical Center neue Ideen darüber entwickelt, wie sich ACDMPV entwickelt und wie es möglicherweise behandelt werden kann. Die Ergebnisse wurden in Nature Communications veröffentlicht.
„Die Behandlung mit BMP9 führte zu einer effektiven Wiederherstellung der Haardichte, einer verbesserten Alveolarisierung, einer erhöhten arteriellen Sauerstoffversorgung, einer erhöhten BMP9-Rezeptorexpression auf der Oberfläche von Kapillarendothelzellen, ACVRL1 genannt, und einem verbesserten Überleben im ACDMPV-Mausmodell“, sagt der korrespondierende Autor Vladimir Kalinichenko. „Die Verbesserungen sind bemerkenswert. Es sind jedoch noch mehrere Forschungsschritte erforderlich, bevor die BMP9-Therapie für klinische Studien am Menschen bereit sein kann.
Eine komplizierte Detektivarbeit isoliert den molekularen Schlüsselweg
Die Studie von Nature Communications beschreibt, wie das Forschungsteam einen Haufen einzelliger RNA-Sequenzierungsdaten von mehr als 7.000 Lungenzellen von Mäusen, die eine ACDMPV-bedingte Genmutation (ein Funktionsverlust des FOXF1-Gens beim Menschen) und etwa 6.000 tragen, gesammelt hat. die normalen durchkämmten die Lungenzellen, um den Zelltyp zu finden, in dem die Krankheit ihre verheerenden Folgen hat.
Folgen Sie dem Waisenhauskanal, um Ihre Wissenslücken über Orphan Drugs zu schließen. Folgen
Interessieren Sie sich auch für Neuigkeiten aus anderen medizinischen Bereichen? Entdecken Sie hier weitere DocCheck-Kanäle.
Die Arbeit begann mit der Isolierung eines Dutzend Gruppen von Zellen von potenziellem Interesse. Diese Gruppen umfassten alveoläre Epithelzellen, Fibroblasten, Keimzellen, Endothelzellen, Perizyten, Haarzellen und Myofibroblasten. Erste Ergebnisse veranlassten das Team, die Aktivität von endothelialen Vorläuferzellen (EPCs) genauer zu untersuchen, die sich in der inneren Auskleidung der mikrovaskulären Blutgefäße in der Lunge befinden.
Bringen Sie das ACVRL1-Protein zum Schweigen
Unter Verwendung von Daten von etwa 800 dieser Zellen fand das Team 93 herunterregulierte und 43 hochregulierte Gene in der FOXF1-Mutationsgruppe im Vergleich zur normalen Gruppe. Anhand dieser Daten reduzierte das Team die Verdächtigen auf einen kritischen Signalweg, an dem die Proteine BMP9, ACVRL1 und SMAD1 beteiligt waren.
Wenn das FOXF1-Protein fehlt oder eine der schädlichen Mutationen aufweist, wird die ACVRL1-Expression reduziert, was wiederum die Expression von nachgeschalteten Zielgenen reduziert. Dieser Signalweg ist für die Bildung gesunder Blutgefäße in der Lunge notwendig.
Um die Bedeutung dieses Signalwegs zu beurteilen, musste eine vom Kalinichenko-Labor entwickelte Nanopartikel-„Lieferplattform“ verwendet werden, um das ACVRL1-Protein „stumm“ zu schalten, allerdings nur in den Endothelzellen der Lungen der Mäuse.
Die Bestätigung eines Pfades führt zu einer möglichen Behandlung
Die gute Nachricht: Das Team fand heraus, dass die Zugabe des synthetischen knochenmorphogenetischen Proteins BMP9 zu Zellen, denen jegliches funktionelle FOXF1 fehlte, dazu beitrug, den Signalweg wiederherzustellen, die ACVRL1-Aktivität zu stimulieren und die Lunge dazu zu bringen, Kapillaren zu halten. Die Forscher bestätigten dies durch Tests in Laborzellkulturen und Mäusen.
BMP9 ist eines von 20 verschiedenen Proteinen dieser Art, die beim Menschen vorkommen. Ursprünglich wurde entdeckt, dass diese Klasse von Molekülen eine wichtige Rolle beim Knochenwachstum spielt, aber in jüngerer Zeit wurde gezeigt, dass sie eine Vielzahl von Funktionen in der Entwicklung hat. Zwei weitere verwandte Proteine, BMP7 und BMP2, wurden von der FDA zur Behandlung von Knochenwachstumsstörungen zugelassen. Es wurde jedoch noch kein Medikament zur Stimulierung der BMP9-Aktivität für den menschlichen Gebrauch zugelassen.
Andere Verwendungsmöglichkeiten
Wenn ein sicherer BMP9-Agonist oder ein synthetisches BMP9-Molekül entwickelt werden kann, das für den menschlichen Gebrauch geeignet ist, könnte dies mehr als eine Behandlung für ACDMPV sein, sagt Kalinichenko. Es könnte auch das Wachstum von Blutgefäßen stimulieren, die durch bronchopulmonale Dysplasie (BPD) verhindert werden, eine Komplikation der Frühgeburt, die bei etwa 10.000 bis 15.000 Babys pro Jahr auftritt. Während die meisten Babys diesen Zustand überleben, könnte ein frühzeitiges Eingreifen zur Reparatur von Lungenschäden dazu beitragen, ein erhöhtes Risiko für Asthma und Lungeninfektionen im späteren Leben zu verhindern.
Die Behandlung könnte auch Babys mit angeborener Zwerchfellhernie (CDH) zugute kommen, einem Geburtsfehler, von dem in den Vereinigten Staaten jedes Jahr etwa 1.000 Babys betroffen sind. Bei diesen Kindern können die Lücken im Zwerchfell anderen inneren Organen ermöglichen, den von der Lunge benötigten Platz einzunehmen. Obwohl die Hernie durch eine Operation repariert werden kann, haben die Lungen in vielen Fällen Schwierigkeiten, zu einem normalen Wachstumsmuster zurückzukehren.
Dieser Text basiert auf einer Pressemitteilung des Cincinnati Children’s Hospital Medical Center. Wir haben den Originalbeitrag hier und zum Text verlinkt.
Bildnachweis: Trevor Neely, unsplash.