Verdacht auf vererbte Hirnerkrankung

Ähnlich wie Alzheimer führt die Erbkrankheit Spinozerebelläre Ataxie Typ 17 (SCA17) zur Zerstörung von Nervenzellen im Gehirn und zum vorzeitigen Tod der Betroffenen. Die genauen Mechanismen der Erkrankung sind unbekannt, daher gibt es bisher keine Behandlungsansätze. Humangenetiker der Ruhr-Universität Bochum (RUB) um Dr. Jonasz Weber hat vermutet, dass eine Klasse von Enzymen, die Proteine ​​abbauen, die Calpaine genannt werden, zu der Krankheit beitragen. Im Modell war es möglich, den Vorgang durch Entfernen der Absätze zu stoppen. Forscher berichteten am 28. April 2022 in der Zeitschrift Cellular and Molecular Life Sciences.

Modifiziertes Design eines Proteins

Jonasz Jeremiasz Weber, Rana Dilara Incebacak Eltemur, Priscila Pereira Sena, Huu Phuc Nguyen (von links) haben die Studie gemeinsam entwickelt. © Pengfei Qi

Spinozerebelläre Ataxie Typ 17 (SCA17) ist eine seltene und erbliche Erkrankung des menschlichen Gehirns. Aufgrund der krankhaften Veränderung eines Gens, das das Modell eines Proteins namens TATA-Box Binding Protein (TBP) enthält, wird das Protein in den Zellen in defekter Form produziert. Dies wirkt sich auch auf ihre Funktion aus. „Eine Folge davon ist, dass das Protein nachweisbare Proteinablagerungen im Gehirn bildet und Nervenzellen durch noch nicht vollständig aufgeklärte molekulare Mechanismen schädigt“, erklärt Jonasz Weber.

In der Folge entwickeln Betroffene ab dem mittleren Lebensalter Symptome wie Bewegungsstörungen, Krampfanfälle, Beeinträchtigung der geistigen Leistungsfähigkeit sowie Charakter- und Verhaltensänderungen, die mit einem Riss von Geweben wie dem Kleinhirn und dem Hirnstamm einhergehen.

Fragmente von Proteinen werden abgelagert

Die molekularen Mechanismen, die die Krankheit verursachen, sind noch nicht vollständig verstanden. Ein möglicher Mechanismus, der die Krankheit verursacht oder zumindest beeinflusst, ist der Abbau des TBP-Krankheitsproteins durch bestimmte Enzyme. Diese Spaltung führt zu noch schädlicheren Fragmenten des TBP-Proteins in Nervenzellen. „Interessanterweise haben frühere Studien gezeigt, dass diese Spaltprodukte auch im Gewebe von Alzheimer-Patienten vorkommen und möglicherweise auch im Krankheitsverlauf eine Rolle spielen“, sagt Jonasz Weber.

Der Kalziumhaushalt ist verändert

Das Bochumer Humangenetik-Team um Prof. DR. Huu Phuc Nguyen konnte nun zeigen, dass eine spezielle Klasse von Enzymen, die Proteine ​​abbauen, die Calpaine, diese Teilung von TBP bewirken können. „Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass diese Enzyme in Zell- und Tiermodellen von SCA17 überaktiviert sind“, sagt Jonasz Weber. Da die Kalziumaktivität von Kalzium abhängt, deutet dieser Befund darauf hin, dass Gene, die an der Steuerung des Kalziumgleichgewichts in Zellen beteiligt sind, ebenfalls dereguliert sein können.

Hemmten Forscher Enzyme durch pharmakologische oder genetische Ansätze, konnten sie TBP-Ablagerungen und fehlerhafte Proteinproduktion im Zellmodell reduzieren. „Der Nachweis, dass Calpaine am Mechanismus der SCA17-Erkrankung beteiligt sind, ebnet den Weg für weitere Forschung“, sagt Jonasz Weber. Nachfolgende Arbeiten könnten die Relevanz dieses molekularen Prozesses bestimmen und herausfinden, ob und wie er beeinflusst werden kann. Daraus könnten sich auch Therapieansätze für diese Erkrankung ergeben. „Dies gilt sowohl für SCA17 als auch für ähnliche neurodegenerative Erkrankungen, bei denen Calpaine bereits nachweislich eine entscheidende Rolle in der Pathogenese spielen“, sagt der Forscher.

Finanzielle Unterstützung

Die Arbeit wurde gefördert durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (Förderkennzeichen WE 6585/1-1, NG 101/6-1, INST 37/1049-1), das Interdisziplinäre Zentrum für Klinische Forschung an der Universität Tübingen (IZKF; PK 2016 ). -01-08), der Nationalrat von Brasilien für wissenschaftliche und technologische Entwicklung (CNPq; 229957 / 2013-7).

Originalausgabe

Jonasz Jeremiasz Weber, Stefanie Cari Anger, Priscila Pereira Sena, Rana Dilara Incebacak Eltemur, Chrisovalantou Huridou, Florian Fath, Caspar Gross, Nicolas Casadei, Olaf Riess, Huu Phuc Nguyen: Calpains als neue Akteure in der molekularen Pathogenese von Spinat-Ataxie-Typ-Slab . a: Zelluläre und molekulare Lebenswissenschaften, 2022, DOI: 10.1007 / s00018-022-04274-6,

Gesundheitsforschung Gehirn und Nerven