Klein, aber unentbehrlich: Mit zunehmendem Alter verliert der Mann in einigen Körperzellen das Y-Chromosom. Jetzt bestätigt eine Studie, dass dies das Herz und wahrscheinlich auch andere Organe schädigt und dazu beitragen kann, die Lebensdauer von Männern zu verkürzen. Denn wenn bei weißen Blutkörperchen das männliche Geschlechtschromosom fehlt, lösen sie eine Entzündungsreaktion und Vernarbung im Herzgewebe aus, was die Herzfunktion schwächt, berichten die Forscher im Fachblatt Science.
Männer haben statt des zweiten Chromosoms X ein Y-Chromosom, das im Laufe der Evolution fast 90 Prozent seines ursprünglichen Gensets verloren hat und nur noch ein Drittel so groß ist wie sein weibliches Pendant. Die wenigen Gene, die noch auf dem Y-Chromosom vorhanden sind, regulieren die Spermienproduktion und die sexuelle Entwicklung, der Rest ist gefüllt mit Abschnitten hochvariabler Gene, deren Funktionen nur teilweise bekannt sind.
Mit zunehmendem Alter verlieren immer mehr Körper- und Blutzellen ihr Y-Chromosom © Katriel E. Cho
Lange Zeit ging man sogar davon aus, dass das Y-Chromosom eines Tages aussterben könnte. Denn dieser Erbgutträger kann durch Mutationen in einigen menschlichen Zellen verloren gehen, ohne dass der Betroffene daran stirbt. Bei etwa 40 Prozent der 70-jährigen Männer lässt sich ein mosaikartiger Verlust des Y-Chromosoms (mLOY) in den Körperzellen nachweisen. Besonders betroffen sind sich schnell teilende Blutkörperchen, einschließlich der weißen Blutkörperchen.
Ist das fehlende Y der Schuldige für Krankheit und vorzeitigen Tod?
Aber ist dieser Verlust des Y-Chromosoms wirklich harmlos? „Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass mLOY mit einer kürzeren Haltbarkeit und einem höheren Auftreten von altersbedingten Krankheiten, einschließlich Tumoren und der Alzheimer-Krankheit, verbunden ist“, erklären SoichiSano von der University of Virginia in Charlottesville und seine Kollegen. Auch ein Zusammenhang mit erhöhtem Risiko für Arteriosklerose, Herzinfarkt und Schlaganfall wird vermutet.
Bisher gibt es jedoch keine experimentellen Beweise für diesen Verdacht. Deshalb haben Sano und sein Team den Zusammenhang zwischen Verlust des Y-Chromosoms und Krankheit genauer untersucht. Für ihre Studie veränderten sie das Genom von betagten Mäusen so, dass zwei Drittel ihrer weißen Blutkörperchen das Y-Chromosom, ähnlich dem mLOY, nicht hatten. Ob und wie sich dies in den folgenden Monaten auf die Funktion des Herzens und anderer Organe auswirkte, testeten die Forscher dann.
Erhöhte Heilung des Herzgewebes
Tatsächlich gab es einen Effekt: Im Gegensatz zu ihren unbehandelten Artgenossen entwickelten mLOY-Mäuse schneller eine altersbedingte Herzinsuffizienz und starben früher. Genauere Analysen zeigten, dass die Tiere vermehrt an Fibrose litten, einer Heilung des Herzens, die die Herzmuskelfunktion beeinträchtigt. Die Forscher fanden auch 15 Monate nach dem Verlust des Y-Chromosoms eine Zunahme fibrotischer Adhäsionen in Lunge und Niere von mLOY-Mäusen.
Mäuse zeigten ähnliche Symptome und Leiden, wie sie am häufigsten bei älteren Männern mit einem mosaikartigen Verlust des Y-Chromosoms auftreten.„Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass Mäuse typische Aspekte des mLOY-Phänotyps rekapitulieren“, schreiben Sano und sein Team. Der Verlust des Y-Chromosoms in den weißen Blutkörperchen dieser Tiere reichte aus, um sie im Alter kränker zu machen.
Aber wieso? Eine genauere Untersuchung des Herzgewebes ergab, dass die Heilung durch Makrophagen mit Chromosomenverlust verursacht wird: Diese weißen Blutkörperchen aktivieren im Herzgewebe den Wachstumsfaktor TGF-beta1, der Entzündungen und Fibrose fördert. Als die Forscher diesen Wachstumsfaktor mit einem monoklonalen Antikörper blockierten, verringerten sich auch die Narben von mLOY-Mäusen.
Auch beim Menschen nachweisbar
Aber was bedeutet das für ältere Männer? Können diese Erkenntnisse auf den Menschen übertragen werden? Um dies zu überprüfen, werteten Sano und sein Team Daten einer britischen Langzeitstudie aus. Bei 223.338 britischen Biobank-Teilnehmern über 50 Jahren untersuchten sie, ob es einen Zusammenhang zwischen dem Anteil an Y-Chromosom-freien weißen Blutkörperchen und dem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Tod gibt.
Das Ergebnis: „Männer mit einem höheren Anteil an weißen Blutkörperchen mit mLOY haben ein höheres Risiko, an Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu sterben“, berichtet Co-Autor Lars Forsberg von der Universität Uppsala in Schweden. „Das stimmt mit den Ergebnissen des Mausmodells überein und weist darauf hin, dass mLOY auch beim Menschen eine direkte physiologische Wirkung hat.“
Ausgangspunkt für Prävention und Therapie
Somit liefert diese Studie eine experimentelle Bestätigung, dass der Verlust des Y-Chromosoms in Blutzellen die männliche Gesundheit beeinträchtigen kann. „Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass mLOY kausal zu Fibrose, Herzfunktionsstörungen und Mortalität bei Männern beiträgt“, sagen Sano und sein Team. Hartmut Geiger von der Universität Ulm sieht das ähnlich: “Ein möglicher Zusammenhang wurde schon früher vermutet. Neu und sehr überzeugend an dieser Studie ist, dass es wirklich gelungen ist, einen kausalen Zusammenhang nachzuweisen”, sagt der Mediziner, der ist gehört nicht zum Team des Autors.
Das Wissen um die kausalen Zusammenhänge eröffnet nun neue Möglichkeiten, um die schädlichen Auswirkungen des Y-Chromosomenverlusts zu verhindern: Sano und sein Team konnten mit ihren Mäusen bereits zeigen, dass ein Medikament, das bereits zur Behandlung von Lungenfibrose beim Menschen zugelassen ist, auch das Herz senkt Narben bei mLOY-Mäusen. Auf diese Weise behandelte Tiere lebten länger. Ob dies auch bei Männern mit mLOY funktioniert, müssen nun klinische Studien zeigen.
Folgen auch für andere Organe?
In ihrer Studie konzentrierten sich Sano und sein Team vor allem auf die Auswirkungen des Verlustes des Y-Chromosoms auf das Herz, konnten aber auch die Folgen für Lunge und Nieren und möglicherweise sogar das Gehirn ihrer Mäuse nachweisen. sich in Gedächtnistests deutlich schwerer als ihre Altersgenossen.
Laut Elisabeth Zeisberg von der Universitätsmedizin Göttingen deutet dies darauf hin, dass der Verlust des männlichen Y-Chromosoms in Blutzellen auch an anderer Stelle im Körper Schaden anrichten kann: „Es ist sehr gut möglich, dass diese Studie eine Pionierstudie für viele weitere und nur für diese ist Das ist die Spitze des Eisbergs hinsichtlich der Rolle von Mosaik-Chromosomenverlusten in Stammzellen bei der Pathogenese verschiedener Organe“, sagt der Forscher, der nicht an der Studie beteiligt war. (Science, 2022; doi: 10.1126 / science.abn3100)
Quelle: Gesundheitssystem der Universität von Virginia
15. Juli 2022
– Nadja Podbregar