Viele Todesfälle weltweit sind jedes Jahr auf antibiotikaresistente Bakterien zurückzuführen. Die Wunderwaffe Antibiotika ist 90 Jahre nach ihrer Entdeckung obsolet geworden. Bei der Suche nach Alternativen steht eine Behandlung im Fokus, die vor allem im alten Ostblock seit Jahrzehnten angewendet wird: die Phagentherapie.
Anfang dieses Jahres veröffentlichten Wissenschaftler in The Lancet eine systematische Analyse der „globalen Belastung durch bakterielle Antibiotikaresistenz“. Ihm zufolge starben allein im Jahr 2019 etwa 4,95 Millionen Menschen an Krankheiten im Zusammenhang mit Antibiotikaresistenzen, darunter 1,3 Millionen Menschen an den direkten Folgen von Antibiotikaresistenzen. Die Forscher analysierten Daten zu 369 Krankheiten und Verletzungen in 204 Ländern und Territorien. Allein an einer Infektion mit antibiotikaresistenten Escherichia coli (E. coli) starben im Jahr 2019 etwa 200.000 Menschen.
Mediziner entdecken nun eine Therapie wieder, die vor langer Zeit angewendet wurde, aber viele nicht kennen: die Phagentherapie. Es setzt sogenannte Bakteriophagen ein, um Infektionen zu bekämpfen. Sie wurden vom englischen Bakteriologen Frederick Twort und dem französisch-kanadischen Mikrobiologen Felix d’Hérelle mehr als ein Jahrzehnt vor der Entdeckung von Penicillin im Jahr 1928 entdeckt.
Ein erwachsener Mensch hat 40 Billionen Bakterien und 300 Billionen Phagen
„Durch den weit verbreiteten Einsatz von Antibiotika mit ihrer Wirksamkeit und einfachen Handhabung ist der Einsatz von Phagen in den westlichen Ländern nach dem Zweiten Weltkrieg in den Hintergrund getreten“, sagt Dr. Christian Kühn, Leiter des Medizinischen Nationalen Phagenzentrums Hannover . Schule. In den sogenannten Ostblockstaaten, in denen zunächst kein flächendeckender Zugang zu Antibiotika bestand, wurden weiterhin Phagen eingesetzt. Bis heute sind die Institutionen dieser Länder weltweit führend, allen voran das Georgi-Eliava-Institut in Tiflis, Georgien.
Bakteriophagen sind Viren, die speziell Bakterien infizieren und töten. Sie sind immer um uns herum und in uns. „Wo Bakterien sind, sind auch immer Phagen“, sagt Holger Ziehr, Leiter Pharmazeutische Biotechnologie am Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin (ITEM). Ein erwachsener Mensch besteht aus etwa 30 Billionen Körperzellen, 40 Billionen Bakterien und 300 Billionen Phagen, sagt Christian Willy, Direktor der Klinik für Unfallchirurgie am Bundeswehrkrankenhaus in Berlin. Diese Viren wissen nichts mit menschlichen Zellen anzufangen, sie kennen nur ein Ziel: Bakterien. „Eine Phagenzoonose in den oberen Zellen ist völlig unvorstellbar“, sagt Holger Ziehr.
Während Antibiotika eher wie eine Massenvernichtungswaffe gegen Bakterien wirken, greifen Phagen nur eine Bakterienart an, sehr oft nur einen artenspezifischen Stamm. „Es gibt keine Breitspektrum-Phagen“, sagt Ziehr. Viren binden an bestimmte Rezeptoren in der Bakterienzelle, die wie ein Schlüssel ins Schloss genau in die Strukturen des Phagen passen müssen. Dann bauen sie Vermehrungsprogramme in der Zelle auf, bis die Masse neu produzierter Viren die Bakterienzelle zum Explodieren bringt.
Für jede Krankheit müssen die richtigen Bakteriophagen gefunden werden
Aufgrund ihrer Spezifität zerstören Bakteriophagen keine für die Gesundheit wichtigen Bakterien, beispielsweise im Darm, wie dies bei Antibiotika der Fall ist. Das Problem bei der Therapie ist jedoch, dass für den jeweiligen Bakterienstamm eines Patienten zunächst der richtige Phagen gefunden werden muss. „Und in der Regel spielt mehr als ein Stamm bei einer kritischen Infektion eine Rolle“, sagt Ziehr. Regional können auch unterschiedliche Stämme und Subtypen dominieren.
Doch wo findet man geeignete Phagen, um einen Erreger zu bekämpfen? Oft im Abwasser. Zunächst werden die Bakterien, gegen die Phagen eingesetzt werden sollen, auf speziellen Nährplatten angezüchtet. Auf diesen Bakterienrasen wird dann eine Probe des Restwassers gelegt. Das nennt man Lyse-Test: Gibt es einen Phagen, der das Bakterium tötet, entsteht ein Loch im Bakterienrasen: Der Angreifer wird von dieser Stelle isoliert und im Labor vermehrt.
Ein geeigneter Phage sei meist schnell gefunden, sagt Wolfgang Beyer vom Nationalen Phagenforum (NFP), der an der Universität Hohenheim forscht. US-Beispiele zeigen, dass es möglich ist, innerhalb von zehn Tagen eine Phagentherapie für einen Patienten zu erstellen, sagt Christian Kühn von der Medizinischen Hochschule Hannover. Während der Therapie sollte dann überprüft werden, ob der Keim noch phagenempfindlich ist. Innerhalb kurzer Zeit kann sich ein Keim so verändern, dass der zunächst passende Phage ihn nicht mehr bekämpfen kann.
Mehr Wissen und Erfahrung hat das weltweit führende Georgi-Eliava-Institut in Tiflis, „die Buchenbank des Instituts umfasst mehr als 1.000 Buchen“, sagt Wolfgang Beyer. Das Institut arbeitet hauptsächlich mit fünf Phagenmischungen und einem einzelnen Phagenpräparat für häufige Diagnosen wie Wundinfektionen, Magen-Darm-Trakt, Urogenitalsystem und Hals-Nasen-Ohren-Bereich.
Erste Erfolge gibt es bei Lungeninfektionen, bei denen Antibiotika versagen
Auch im Westen wird die Phagenforschung seit einigen Jahren wiederbelebt. „Seitdem die internationale Gemeinschaft erkannt hat, dass das Problem der Antibiotikaresistenz jedes Jahr mit Millionen Todesfällen verbunden sein wird“, sagt Beyer. Allerdings gibt es, wie Christine Rohde vom Leibniz-Institut DSMZ in Braunschweig sagt, noch keine Ergebnisse großer klinischer Studien, etwa der Arzneimittelforschung, zu Phagen, die oft nur einzeln verwendet werden können. Einzelfallberichte erwiesen sich jedoch als erfolgreich. Lungeninfektionen beispielsweise, die jahrelang behandelt wurden und bei denen Antibiotika versagten, wurden erfolgreich mit Phagen bekämpft.
In Deutschland wurde 2017 das Projekt „Phage4Cure“ gestartet, das die Entwicklung einer inhalierbaren Phagentherapie gegen den Krankenhauskeim Pseudomonas aeruginosa zum Ziel hat. Dieser Keim besiedelt häufig die Lunge von Patienten mit Mukoviszidose. Eine klinische Phase-I-Studie soll im Spätsommer beginnen, sagt Christine Rohde. In diesem Stadium wird die Verträglichkeit an einer kleinen Anzahl gesunder Menschen getestet. Entgegen der landläufigen Meinung gibt es auch eine Gruppe von Patienten mit Mukoviszidose. „Wenn Phase I erfolgreich verläuft und sich die Patienten besser fühlen, ist ein echter Meilenstein für die Phagentherapie in Deutschland erreicht.“
Die Arbeit an dem Projekt habe eines gezeigt, sagt Ziehr, dessen Team die eingesetzte Phagenlösung herstellt: „Phagen sind in puncto Komplexität und Laborkultur nicht zu unterschätzen.“ Aber es bleibt noch viel zu klären. Derzeit gebe es in Europa keinen allgemeinen Rechtsrahmen für den therapeutischen Einsatz von Phagen, sagt der Berliner Phagenforscher Christian Willy. Damit tun sich Zulassungsbehörden wie die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) und das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) schwer. „Forscher warten seit Jahren darauf, weder Herstellung noch Reinigung und Verwendung sind bisher geregelt“, sagt Wolfgang Beyer vom Nationalen Forum Phagen (NFP).
Von den westeuropäischen Ländern hat Belgien die Nase vorn in der Phagentherapie. Willy sagt, dass es dort seit etwa 15 Jahren intensiver genutzt wird. Auch Frankreich und die USA sind aktiv. Erst kürzlich wurde bei einem jungen Patienten mit Mukoviszidose über eine Lungentransplantation berichtet, die nur dank einer Phagentherapie möglich war. Der Mann ist jetzt 26 Jahre alt und führt laut der Zeitung Cell ein normales Leben.
Resistente Bakterien könnten durch Phagen wieder empfindlich gegen Antibiotika werden
Neben „Phage4Cure“ setzt auch das zweite deutsche Großprojekt auf die individuelle Fertigung für einzelne Patienten: das Projekt „PhagoFlow“ am Bundeswehrkrankenhaus in Berlin. Hier müssen unterschiedliche Erkrankungen behandelt werden, die durch unterschiedliche Erreger verursacht werden, wie Projektleiter Willy erklärt. Zum Stand des Projekts sagt er: „Die Entscheidung des Gewerbeaufsichtsamtes in Zusammenarbeit mit dem BfArM steht noch aus.“ Der Kampf um Genehmigungen ist ein langer Kampf. „Wir könnten viel weiter von deutschen Projekten entfernt sein“, sagt Willy. Er hofft auf eine Lösung im Juni. “Die ersten Patienten konnten ab der zweiten Jahreshälfte behandelt werden.”
Aber auch eine zugelassene Phagentherapie wird nicht in allen Fällen eine Lösung sein. Forschern zufolge gibt es Stellen im Körper, die Phagen nicht erreichen können. Zu den kaum behandelbaren Krankheiten gehörten Tuberkulose und Borreliose, weil sich die Erreger in den Körperzellen versteckten. Besonders vielversprechend könnte in Zukunft die Kombination von Bakteriophagen und Antibiotika sein, basierend auf der sogenannten Phagen-Antibiotika-Synergie (PAS). Laut dem Berliner Forscher Christian Willy hat sich gezeigt, dass resistente Bakterien eines Patienten wieder empfindlich auf Antibiotika reagieren können, wenn der Patient zuvor mit Phagen behandelt wurde. (dpa/fwt, BLZ)